Д. А. Харкевич фармакология вузов России в качест�
Глава 11 -', Психотропные средства
длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физической зависимости к барбитуратам.
Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьшает выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анк-сиолитиков.
Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной энцефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.
Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Действует флумазенил кратковременно — 30—60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.
К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ1Д.
^ Химические структуры некоторых анксиолитиков
Производные 6ензоди азепина
Нозепам Лоразепам
Производное азаспиродекандиона
• НС1
Буспирона гидрохлорид
-> ФАРМАКОЛОГИЯ -> Частная фармакология
По имеющимся данным, последние относятся к соматодендритным ауторецеп-торам. Их стимуляция сопровождается аутоингибирующим эффектом, что при-, водит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМК-миметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксио-литической активностью. Эффект при его применении развивается медленно (в течение 1—2 нед). У препарата отсутствует седативное, снотворное, противо-судорожное и мышечно-расслабляющее действие. По имеющимся данным, у буспирона мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.
Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорошо, но большая часть инак-тивируется в печени (биодоступность соответствует примерно 4%). В значительной степени (95%) буспирон связывается с белками плазмы. Снижение содержания буспирона в плазме крови на 50% происходит в течение 4—8 ч. Интенсивно метаболизируется в печени (более 90%); выделяются метаболиты почками.
Переносится препарат хорошо. Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.
К группе анксиолитиков разного типа действия относятся препараты, различающиеся как по химическому строению, так и по механизму действия.
Существенно отличается от рассмотренных групп производное дифенилметана ами-зил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Об этом свидетельствует способность амизила устранять реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками. По данным ЭЭГ, амизил оказывает синхронизирующее влияние: возникают высоковольтные медленные колебания.
Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.
Для амизила характерно также периферическое м-холиноблокирующее действие (менее выражено, чем влияние на центральные м-холинорецепторы). Вследствие этого он уменьшает спазмы гладких мышц, расширяет зрачки, угнетает секрецию желез. Кроме того, у амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.
Из кишечника амизил всасывается хорошо. Действует в течение нескольких часов. Выделяется с мочой.
Побочные эффекты связаны главным образом с его атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, расширение зрачков и др.). Препарат противопоказан при глаукоме.
К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов.
Анксиолитические свойства обнаружены и у Р-адреноблокаторов.
Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозо-подобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно), неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстрых реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбула-торно не следует.
Поиск новых препаратов направлен на создание более избирательно действующих анксиолитиков, влияющих на разные медиаторные системы и по возмож
Глава 11 -> Психотропные средства о
Препараты
Название
Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения
Форма выпуска
Диазепам -
- Diazepam
Внутрь 0,005—0,015 г; внутримышечно 0,01—0,02 г; внутривенно 0,01-0,03 г
Таблетки по 0,005 г; ампулы по 2 мл 0,5% раствора
Феназепам zepamum
— Phena-
Внутрь 0,00025-0,0005 г
Таблетки по 0,0005 и 0,001 г
Нозепам —
Nozepamum
Внутрь 0,01-0,03 г
Таблетки по 0,01 г
Мезапам —
Mezapamum
Внутрь 0,005-0,01 г
Таблетки по 0,01 г
Лоразепам
- Lorazepam
Внутрь 0,00125-0,005 г
Таблетки по 0,0025 г
Бус пирон -
- Buspirone
Внутрь 0,005 г
Таблетки по 0,005 и 0,01 г
11^ .5. СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты валерианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим эффектом.
Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функционального состояния. В эксперименте показано, что для получения одинакового эффекта животным со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы, чем при сильном ее типе. Такая же зависимость наблюдается и у людей. Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активности другим препаратам, применяемым при эпилепсии.
Из пищеварительного тракта соли брома всасываются хорошо. Распределяются в организме аналогично хлоридам (главным образом экстрацеллюлярно). Выделяются в основном почками в течение длительного времени. Снижение содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через 1 мес и более. Помимо почек, выведение бромидов осуществляется также кишечником, потовыми и молочными железами.
Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. Как противоэпилептические средства они используются очень редко (в случае неэффективности основных препаратов или в качестве одного из компонентов при комбинированном лечении).
В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируют и могут быть причиной хронического отравления — бромизма. Проявляется это обшей заторможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (аспе bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.
ности лишенных побочных эффектов. В этом отношении представляют интерес антагонисты холецистокинина; вещества, влияющие на разные подтипы серотониновых рецепторов и прочие звенья серотонинергической системы; вещества, взаимодействующие с рецепторами возбуждающих аминокислот и др.
: ФАРМАКОЛОГИЯ > Частная фармакология
Лечение бромизма заключается в прекращении приема солей брома и ускорении выведения их из организма. Экскрецию бромидов с мочой можно повысить путем назначения больших количеств натрия хлорида, обильного питья, а также мочегонных средств (салуретиков).
Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт). Получают их из корневища и корней валерианы лекарственной (Valeriana officinalis), которые содержат эфирное масло (эфир бор-неола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества.
Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leonurus quinquelobatus) и пустырника сердечного (Leonurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.
Препараты
Название
Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения
Форма выпуска
Натрия бромид — Natrii bromidum
Внутрь 0,1-1 г
Порошок; таблетки по 0,5 г; 3% раствор
Настойка валерианы — Tinctura Valerianae
Внутрь 20—30 капель
Флаконы по 30 мл
Настойка пустырника — Tinctura Leonuri
Внутрь 30—50 капель
Флаконы по 25 мл
11.6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Психостимуляторы1 повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность в сне2.
По химической структуре психостимуляторы относятся к следующим группам.
Фенил ал к ил амины
Фенамин
Производные пиперидина
Пиридрол Меридил
Производные сиднонимина
Сиднокарб
Метилксантины
Кофеин
Типичным психостимулятором является фенамин (амфетамина сульфат). Он представляет собой фенилалкиламин, т.е. аналогичен по структуре адреналину и норадрена-лину. К фенамину целиком относится характеристика, данная всей группе психостимулирующих веществ. Механизм возбуждающего действия фенамина объясняют его
' Синонимы: нсихотоники, психоаналептики, психомоторные стимуляторы, психоэнергизиру-ющие средства.
2 Средства, взбадривающие утомленный организм, получили название «допинг» (от англ. to dope-давать наркотики).
Глава 11 Психотропные средства
способностью высвобождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин. Выделившиеся катехоламины стимулируют соответствующие рецепторы, имеющиеся в ЦНС. Кроме того, фенамин, по-видимому, несколько уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина.
Возбуждающий эффект фенамина связывают в основном с его стимулирующим влиянием на восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга. На ЭЭГ это проявляется десинхронизацией биоэлектрической активности. Однако не исключено, что фенамин возбуждает нейроны коры головного мозга и непосредственно. Кроме того, он стимулирует отдельные образования лимбической системы и угнетает неостриатум.
На выработку и осуществление условных рефлексов фенамин в малых дозах оказывает благоприятное влияние, в больших — угнетает их. При этом важное значение имеет тип нервной системы.
Для фенамина характерно его влияние на пищевой центр, расположенный в гипоталамусе, что приводит к подавлению чувства голода (см. главу 15; 15.1).
Фенамин оказывает прямое стимулирующее влияние на центр дыхания, которое проявляется главным образом на фоне его угнетения. В данном случае фенамин выступает в роли аналептика (см. главу 12).
Фенамин действует не только на ЦНС, но и па периферическую иннервацию. Он оказывает опосредованное стимулирующее влияние на а- и р-адренорецепторы. Как уже отмечалось, фенамин относится к симпатомиметикам (вызывает высвобождение норадреналина из варикозных утолщений адренергических волокон). Он оказывает и прямое воздействие на адренорецепторы, по это имеет второстепенное значение. Симпато- и ад-реномиметические свойства фенамина проявляются в основном в повышении артериального давления. В этом отношении фенамин уступает по активности адреналину в 100—150 раз, но его прессорный эффект значительно более продолжителен. Влияние на другие глад-комышечные органы аналогично адреналину, но выражено в небольшой степени.
Из пищеварительного тракта препарат всасывается хорошо. Быстро проникает через гематоэнцефалический барьер.
При длительном применении фенамин кумулирует, развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Применяют фенамин главным образом при невротических субдепрессиях, а также при нарколепсии и аналогичных состояниях, сопровождающихся сонливостью. Кроме того, иногда его используют для повышения работоспособности при утомлении1. В этом случае следует учитывать, что стимулирующий эффект фенамина сопровождается большой затратой энергетических ресурсов организма, поэтому последующий полноценный отдых для восстановления сил абсолютно необходим.
Фенамин иногда назначают в качестве аналептика при отравлении веществами наркотического типа действия. Для снижения аппетита применять фенамин нецелесообразно, так как он вызывает возбуждение, повышает артериальное давление и является потенциально опасным препаратом в отношении развития лекарственной зависимости2.
При передозировке отмечаются возбуждение, беспокойство, бессонница, тахикардия, иногда нарушение ритма сердечных сокращений. Фенамин противопоказан при атеросклерозе, гипертонической болезни, бессоннице, в старческом возрасте.
В настоящее время фенамин применяют редко (в связи с его способностью вызывать лекарственную зависимость).
Аналогичны фенамину по влиянию на ЦНС производные пиперидина пиридрол (пип-радол) и меридил (метилфенидата гидрохлорид, центедрин). По стимулирующей активности пиридрол не уступает фенамину. Меридил действует менее сильно. Несомненным
1 У 10—15% людей фенамин вызывает угнетение психомоторной активности, поэтому сначала надо проверить реакцию на него (вводят половину обычной дозы).
2 В связи с отмеченными отрицательными свойствами фенамина в нашей стране он снят с нроиз-
> ФАРМАКОЛОГИЯ с- Частная фармакология
Г
ГУ 1
сн3
сн2 — сн — nh2
СУЮ
НС1
h2so4 — со
осн3
Фенамин Меридил
Производное метилксантина о
х
н3с—*fyi-n—сн3
I
сн3
Кофеин
Производное сиднонимина
н2о
±^j=n- со—nh— ^> Сиднокарб
преимуществом пиридрола и меридила является отсутствие у них нежелательных периферических адреномиметических эффектов. В частности, в отличие от фенамина они практически не влияют на сердечно-сосудистую систему.
Активным психостимулирующим средством является также сиднокарб (ме-зокарб). По химической структуре он относится к группе сиднониминов. Психостимулирующий эффект сиднокарба развивается постепенно и сохраняется длительное время. Эйфории и двигательного возбуждения при этом не наблюдается. Механизм психостимулирующего действия, очевидно, связан с активацией норад-ренергической системы. По сравнению с фенамином у сиднокарба отсутствует выраженный периферический симпатомиметический эффект. Это проявляется в относительно стабильной гемодинамике. Сиднокарб переносится хорошо. При передозировке возможны возбуждение, беспокойство, бессонница, небольшое повышение артериального давления. В вечерние часы сиднокарб принимать не следует, так как это может нарушить сон.
К группе психостимуляторов относится также кофеин (соединение из группы метилксантинов). Это алкалоид, содержащийся в листьях чая {Thea sinensis), а также в семенах кофе (Coffea arabica), какао (Theobroma cacao), колы (Cola acuminata), в других растениях. У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептичес-кие1 свойства. Особенно выражено у него прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает
' Значение термина см. в главе 12.
^ Химические структуры некоторых психостимулирующих средств
Производное фенилалкиламина Производное пиперидина
н
|
|
