объясняет наличие специальных механизмов, включение которых приводит к клеточной смерти: устранение
клеток с испорченной программой принесет меньше
вреда, чем их неконтролируемая активность.
Перекисное окисление мембранных липидов (ПОЛ)
является причиной повреждения клеток. Наиболее
уязвимы жирнокислотные цепи мембранных фосфолипидов, которые содержат сопряженные двойные связи.
Их атака кислородными радикалами приводит к образованию гидрофобных радикалов, взаимодействующих
друг с другом (рис. 2). ПОЛ приводит к нарушению
нормальной упаковки мембранного бислоя и грозит
нарушением целостности клеточной мембраны. Этот
процесс сопровождает, а возможно, и вызывает многие
патологические (воспалительные, нейродегенеративные,
ОСОБЕННОСТИ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В МОЗГЕ
(Болдырев А.А.)
Окислительный стресс вызывает повреждение клетки. Окисление нуклеиновых кислот может приводить к возникновению мутаций, это объясняет наличие специальных механизмов, включение которых приводит к клеточной смерти: устранение клеток с испорченной программой принесет меньше вреда, чем их неконтролируемая активность.
Перекисное окисление мембранных липидов (ПОЛ) является причиной повреждения клеток. Наиболее уязвимы жирнокислотные цепи мембранных фосфолипидов, которые содержат сопряженные двойные связи. Их атака кислородными радикалами приводит к образованию гидрофобных радикалов, взаимодействующих друг с другом (рис. 1). ПОЛ приводит к нарушению нормальной упаковки мембранного бислоя и грозит нарушением целостности клеточной мембраны. Этот процесс сопровождает, а возможно, и вызывает многие патологические (воспалительные, нейродегенеративные,
Рис. 1. Свободнорадикальная активация процессов перекисного окисления липидов. Радикал Х атакует ненасыщенные связи жирных кислот, приводя к образованию липидных радикалов (А). Процесс ПОЛ, инициируемый этими радикалами, осуществляется как цепная реакция, которая приводит к накоплению различных липоперекисей (Б). Последние вызывают нарушения упаковки мембраны и внедрение в области мембранных дефектов молекул воды и гидрофильных соединений, в том числе ионов Са (В). Кальций активирует фосфолипазу (Фл), которая расщепляет дефектную молекулу липида. Легче всего окисляются фосфолипиды, содержащие полиненасыщеную арахидоновую кислоту. Высвобождение арахидоновой кислоты позволяет использовать ее для образования биологически активных соединений. В дальнейшем специальный фермент глутатион-пероксидаза (Глу-Пер)обеспечивает репарацию мембраны
злокачественные) и возрастные изменения в тканях,приводящие к гибели клеток.Клеточные белки тоже повреждаются свободными радикалами. Многие ферменты, содержащие SH-группы, такие, как ATФазы или дегидрогеназы, легко окисляются активными формами кислорода. Интересный пример окислительной модификации белков представляет ксантиндегидрогеназа, один из специфических ферментов мозга. Его задача – превращать ксантин в мочевую кислоту. Эта реакция может рассматриваться как один из механизмов антиоксидантной защиты клеток, поскольку образующаяся мочевая кислота связывает свободнорадикальные формы кислорода и таким образом выступает как неферментативный компонент антиоксидантной системы. Однако именно этот фермент сам реагирует на окислительный стресс – в результате его атаки свободными радикалами кислорода происходит окисление SH-групп и превращение ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу. Характер катализируемой реакции изменяется, и одновременно с мочевой кислотой начинает образовываться супероксид-анион кислорода (рис. 2). В результате этого в нейронах происходит дополнительное увеличение концентрации свободных радикалов.Еще одним важным источником свободнорадикальных соединений в мозге являются нейромедиаторы.
Рис. 2.
Трансформация ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу усиливает окислительный стресс в нейронах: а – фермент, превращающий гипоксантин в мочевую кислоту, может находиться в двух состояниях: в восстановленной форме он является ксантиндегидрогеназой (КД), в окисленной – ксантиноксидазой (КО); б – выполнение клеточных функций приводит к распаду АТФ до аденозинмонофосфата (АМФ) и накоплению гипоксантина. Его превращение в мочевую кислоту обеспечивается или КД (верхняя часть реакции), или КО (нижняя часть реакции). Появление в клетках свободных радикалов (R•)приводит к окислению сульфгидрильных групп ксантиндегидрогеназы, что превращает ее в оксидазу. В результате образование мочевой кислоты сопровождается накоплением супероксид-аниона кислорода и усугубляет окислительный стресс
При нарушении целостности клеточной мембраны они высвобождаются и самопроизвольно окисляются с образованием супероксид-аниона кислорода и гидропероксида. Типичным примером является допамин, нарушение обмена которого является одной из причин таких нейродегенеративных процессов, как болезнь Паркинсона. Нарушение обмена глутаминовой и аспарагиновой аминокислот, также играющих в мозге роль медиаторов, имеет нежелательные последствия. Процесс возбуждения в нейронах обычно сопровождается генерацией радикальных форм кислорода, и избыточное высвобождение этих медиаторов приводит к повышению уровня кислородных радикалов и токсическим эффектам. По этой причине такие возбуждающие медиаторы относят к экзайтотоксическим соединениям (от английских терминов “excitation” – возбуждение и “toxicity” – токсичность).
Все названные процессы активируются при нарушении мозгового кровообращения (рис. 3). При недостатке кислорода в митохондриях увеличивается восстановленность дыхательной цепи, а образование АТФ уменьшается. Поэтому после восстановления кровообращения появляющийся в тканях кислород взаимодействует с промежуточными компонентами дыхательной цепи, убихинонами, которые обладают к нему более высоким сродством. Такое взаимодействие происходит по одноэлектронному пути и заканчивается образованием супероксид-аниона. Феномен повышенного образования АФК после смены гипоксии на усиленную реоксигенацию мозга носит название кислородного парадокса, поскольку восстановление нормального пути утилизации кислорода проходит через стадию его “неправильного” использования, приводящего к росту АФК.
Рис. 3. Образование свободных радикалов на разных стадиях ишемического повреждения тканей. На стадии гипоксии истощается клеточный запас АТФ, наблюдаются ацидоз, повреждение митохондриальных мембран и высвобождение ионов кальция в цитоплазму. Это активирует фосфолипазы и протеиназы и подготавливает ткани к окислительному стрессу. На стадии восстановления кровообращения (реперфузии) наблюдается самоускоряющийся рост свободных радикалов вследствие множественных механизмов. Их продукция может привести к повреждению биомакромолекул, несовместимому с жизнью клетки. Сможет ли клетка отразить свободнорадикальную атаку, зависит от системы ее антиоксидантной защиты
Фактором, усиливающим окислительный стресс, является закисление среды, вызываемое происходящей при гипоксии активацией гликолиза. В тканях, лишенных кислорода, гликолиз призван хотя бы частично
компенсировать нехватку АТФ. Однако это приводит к накоплению кислых продуктов (молочная кислота),
которые в условиях нарушения кровообращения накапливаются в тканях. Закисление среды приводит к
высвобождению ионов железа. В норме они связаны со специальным белком трансферином, содержание которого в мозге составляет около 0,25 мкM. Каждая молекула трансферина при нейтральной кислотности
среды присоединяет два иона железа, следовательно, при нормальном содержании железа в мозге млекопитающих (0,22–0,45 мкM) все оно находится в связанном состоянии и не может стимулировать образования гидроксид-радикала. Это обстоятельство сберегает нейроны от окислительного стресса и компенсирует характерную для мозга низкую активность каталазы, пероксидазы и СОД. Однако при закислении среды способность трансферина связывать железо снижается, и оно легко высвобождается из ставшего непрочным комплекса. Поэтому, когда мозг выходит из состояния гипоксии и кровообращение восстанавливается (например, при лечении мозгового инсульта), его подстерегает реальная опасность окислительного стресса. Наконец, важно отметить, что вдобавок к легкой активации образования радикалов в нейронах в их мембранах повышено содержание липидов с полиненасыщенными жирными кислотами (типа арахидоновой кислоты), которые легко окисляются свободными радикалами. Все эти особенности могут приводить к тому, что нарушения обмена кислорода в мозге будут вызывать свободнорадикальное повреждение клеток.
